Коренные жители Америки (
индейцы) знали о Большом каньоне ещё тысячи лет назад. К первым признакам жизни людей в каньоне относят
наскальные изображения, которые были созданы индейцами около 3 тыс. лет назад.
В 1540 году Большой каньон был обнаружен группой испанских солдат под командованием
Гарсии Лопеса де Карденаса, путешествующих в поисках
золота. Несколько испанских солдат в сопровождении индейцев племени
хопи пытались спуститься на дно каньона, но вынуждены были вернуться из-за недостатка питьевой воды.
С тех пор каньон не посещался европейцами более двух веков.
В 1776 году два испанских священника в сопровождении небольшого отряда солдат путешествовали вдоль Большого каньона в поисках пути из
Санта-Фе в
Калифорнию.
Первая научная экспедиция к Большому каньону, возглавляемая ветераном
Гражданской войны и профессором университета Джоном Уизли Пауэллом, была проведена в 1869 году. Пауэлл исследовал и описал каньон.
В 2013 году Большой каньон пересёк известный американский канатоходец
Николас Валленда, который прошёл над пропастью по канату без страховочных тросов.